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如何对抗难治性癫痫?创新性治疗靶点相关研究带来重要突破!

2018-12-29 00:00:04医学界
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核心提示:突触囊泡蛋白2A(SV2A)与癫痫的发病机制和治疗有关,创新性抗癫痫药物(AEDs)的出现将为难治性癫痫患者带来更多可能。

  癫痫是一种常见且严重的神经系统疾病,全世界约5000万人受其影响。尽管现在已有许多AEDs,但大约三分之一的患者对目前的治疗不应答而成为难治性癫痫,需要新型作用机制的创新性AEDs来解决。

  目前大多数AEDs通过抑制神经元活动来抑制癫痫发作,尚无药物能影响或改善癫痫发生(即癫痫的起病和进展)。由于癫痫会给患病家庭及社会带来沉重负担,所以寻找一种更有效、更安全的AEDs任重而道远。

  在Ohno Y等人的一篇综述(CNS & neurological disorders drug targets. 2017;16(4):463-471)中我们看到了突破传统型AEDs的治疗希望,此篇文章回顾了SV2A在调节癫痫发作中的病理生理功能,并讨论了SV2A在癫痫治疗中的作用。

  

  1 突触囊泡蛋白2(SV2)的分子结构

  SV2由三种不同的亚型组成:SV2A、SV2B和SV2C。在SV2亚型中,SV2A在大脑皮质、海马和小脑中高度表达,并调节动作电位依赖性神经递质的释放。尽管SV2A的病理生理功能尚需深度研究,但SV2A敲除小鼠表现出严重惊厥发作,可表明SV2A参与癫痫发作。

  编码SV2A的基因分别位于人类、大鼠和小鼠的染色体1(1q21.2),2(2q34)和3(3qF2.1)上,编码742个氨基酸。SV2A具有12个跨膜(TM)结构,在第6和第7 TM区之间有大细胞质环,在第7和第8 TM区之间有大腔内环[1-3]。

  据报道,N端中的Thr84参与了SV2A与突触囊泡膜蛋白1(Syt1)的C2B结构域之间的相互作用[4],大腔内环含有多个糖基化位点(N498、N548、N573),并可作为肉毒杆菌神经毒素的结合位点,抑制神经递质从轴突末端释放[5,6]。SV2A还是左乙拉西坦的特异性结合位点。

  2 SV2A在突触神经递质释放中的作用

  之前的研究报道[7],SV2A通过调节可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感的融合蛋白附着蛋白受体(SNARE)复合物的形成,促进突触囊泡与轴突末端膜的对接。因此,SV2A的缺失会减少SNARE复合物的形成以及胞吐相关蛋白(例如Syt1)的水平,表明SV2影响突触囊泡融合状态的进展[7,8]。

  SV2A可能通过多种机制调控神经递质的突触释放,包括对胞外机制/调控蛋白水平的调控、对“待释放囊泡库(RRP)”融合和启动过程的调控以及与Syt1的相互作用。然而,SV2A调控突触神经递质释放的分子机制尚不清楚。

  3 SV2A在脑内的表达

  SV2A在脑内广泛表达,包括大脑皮层、海马和小脑[3]。在人脑中,SV2A广泛的分布在大脑皮层的所有细胞层中,且与突触素(一种突触前膜标记蛋白)共定位,证明SV2A在轴突末端特异性表达。

  在大鼠大脑皮层中,SV2A与谷氨酸能标记蛋白,即囊泡膜谷氨酸转运体1(VGLUT1)或VGLUT2共定位,约占所分析轴突末端的40%-80%,而其与γ-氨基丁酸(GABA)能标记蛋白,即囊泡GABA转运蛋白共定位的比率达到 95%或更高[9]。因此,SV2A似乎更倾向于调控GABA能系统中的突触释放,而不是谷氨酸能系统。

  在海马中,人和动物研究均显示SV2A免疫反应性(SV2A-IR)主要在齿状回门区、CA3区的透明层以及CA1-CA3区锥体神经元周围表达[10-12]。已证明大多数SV2A与GABA能标记物谷氨酸脱羧酶67(Gad1,GAD67)共表达,但在齿状回门区中没有与谷氨酸能标记物VGLUT1共表达,说明SV2A在门区GABA能中间神经元中特异性表达[13-14]。

  在大鼠小脑中,SV2A在浦肯野细胞,高尔基体和篮细胞(所有GABA能神经元)中表达[2,3]。然而,SV2A调控的神经递质系统的表达细胞类型和识别还需要进一步的分析。

  4 SV2A在调节癫痫发生中的可能机制

  SV2A在癫痫动物模型中的病理生理作用:

  癫痫动物模型的结果表明,SV2A在癫痫发作易感性中发挥关键性的负调节作用,这不仅包括诱导癫痫发作的过程,还包括癫痫发生过程(见表1)[12-21]。

  最近研发出了一种携带错义突变(L174Q)的新型大鼠模型[14],突变位点(L174Q)位于SV2A结构的第一个跨膜区,该位点是确保 SV2A结构和功能正常的重要位点[15]。

  研究证实[14,18],Sv2aL174Q大鼠对戊四唑(PTZ)反复给药或杏仁核刺激诱导的点燃发展高度敏感。Sv2aL174Q突变对SV2A的表达水平或分布无影响,但显著破坏了海马和杏仁核中去极化诱导的GABA释放,但并未改变这些区域中去极化诱导的谷氨酸释放。

  SV2A在海马与杏仁核GABA能神经元中的优先表达,证实了其调节GABA释放的特异性。此外,Sv2aL174Q突变对GABA释放的抑制与Syt1水平降低有关。结果显示了边缘结构的SV2A-GABA系统在调节点燃癫痫发生中的关键作用,暗示由于Sv2aL174Q错义突变导致的SV2A功能障碍可损害突触GABA释放,同时降低Syt1水平并促进点燃发展(见图2)。

  SV2A在人类癫痫中病理生理学变化:

  虽然信息非常有限,但有多项临床研究表明癫痫患者大脑中SV2A的表达减少,且大多数研究是从顽固性癫痫患者身上切除的脑样本进行的分析(见表2)。

  综上所述,难治性颞叶癫痫、局灶性皮质发育不良和结节性硬化症患者的临床研究表明,癫痫患者SV2A表达在大脑皮质和海马中下调,支持了SV2A与人类癫痫的发生密切相关的观点。

  SV2AR383Q的纯合错义突变可引起难治性癫痫、不自主运动、小头畸形和发育迟缓,表明SV2A基因的错义突变可能是人类癫痫的病因之一。

  总结

  一直以来,人们普遍认同SV2A与癫痫的发病机制和治疗有关,并且是癫痫创新性调节治疗中具有吸引力的潜在靶点。因此,刺激SV2A功能的新型AEDs或许可以有效对抗难治性癫痫。

  左乙拉西坦选择性地结合SV2A并且在点燃动物或遗传性癫痫模型中显示出有效的抗癫痫活性,表明左乙拉西坦不仅具有抗惊厥作用,而且还具有阻断癫痫发生的活性。医学进步需要突破,让我们共同期待未来更多新型AEDS研究的开展,为医师临床用药开创更多的可能。

  参考文献:

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