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一文读懂:偏头痛的药物治疗

2020-09-27 00:00:03医学界
核心提示:近年来又有哪些新的研究进展?让我们一同来梳理一下!

  偏头痛是一种反复发作的神经内科常见疾病,以一侧或双侧搏动性剧烈疼痛且多发于偏侧头部为特点。因其较高的发病率、复发率及致残性,严重影响了患者的生活质量,给家庭和社会带来了沉重的经济负担。

  偏头痛治疗的药物种类繁多,如何规范使用?近年来又有哪些新的研究进展?在今年第二十三次全国神经病学学术会议上,来自北部战区总医院神经内科王丹教授为我们梳理了一下,一起来看看吧!

  偏头痛急性期常用药物

  1 非甾体类抗炎药

  非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有解热镇痛抗炎作用,治疗偏头痛的NSAIDs包括:布洛芬,阿司匹林,对乙酰氨基酚,双氯芬酸,萘普生等。价格便宜,作为非处方可以方便地从药店买到,因此作为很多患者的首要选择,NSAIDs主要可缓解轻中度头痛急性发作,但因其有明显的消化道不良反应,很多患者不能耐受。

  2 曲坦类

  曲坦类药物为5-羟色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受体激动剂,在头痛期任何时间应用均有效,越早应用效果越好。目前的曲坦类药物包括:舒马曲坦,佐米曲普,利扎曲坦。但曲坦类药物并不是对所有患者都有效,并且因其抑制CGRP的释放,收缩血管,对合并心血管疾病的患者可能有较明显的副作用。

  通过近年来对偏头痛的不断研究,新的急性靶向药物已获得越来越多的关注,5-羟色胺1F受体激动剂(ditans)展现出好的生物效能,并减少了不良反应的发生。

  ▎5-羟色胺1F受体激动剂

  5-羟色胺1F受体位于三叉神经元、三叉神经节和三叉神经核尾侧核,目前已经证实三叉神经系统参与偏头痛的发病过程。目前研究最多的是lasmiditan,一种高亲和力、高选择性的ditans。与曲坦类激动5-羟色胺1B/1D受体不同,其作用于三叉神经系统且不会引起血管收缩,从而避免了曲坦类的血管不良反应。拉米地坦(lasmiditan)正在被开发为偏头痛急性治疗的药物,尤其针对具有心血管疾患的患者,或目前治疗反应较差的患者。

  ▎拉米地坦(lasmiditan)

  临床试验证据

  SAMURAI(NCT 02439320,Neurology 2018)

  2231例偏头痛患者随机分配为口服lasmiditan 100mg,200mg和安慰剂组,其中1445名患者至少有1个心血管病危险因素,最终得出2小时疼痛缓解率,100mg组和200mg组明显高于安慰剂组(28.2%,32.2% VS 15.3%)。2小时MBS(most bothersome symptom)较安慰剂组也有显著差异(40.9%,40.7% VS 29.5%)不良反应高于安慰剂组,但大多数较轻微,心血管不良反应发生率低。

  SPARTAN(NCT 02605174,Brain 2019)

  前瞻性、随机、双盲、对照、多中心研究

  3005例发作性偏头痛患者,1:1:1:1分配给口服lasmiditan 200mg、100mg、50mg及安慰剂组,79.2%的患者在基线时有≥1心血管危险因素。

  2h头痛缓解率分别为38.8%、34.4%和28.6%,显著高于安慰剂组21.3%。

  2h内MBS缓解率分别为48.7%、44.2%和40.8%,与安慰剂组(33.5%)差异有统计学意义。

  推荐:

  2019年10月,美国FDA正式批准了lasmiditan 50mg、100mg片剂用于成人有或无先兆的急性偏头痛治疗。在有较高心血管危险因素的患者中,lasmiditan 100mg和200mg剂量治疗急性偏头痛是有效且耐受良好。

  3 CGRP受体拮抗剂(gepants)

  发作性偏头痛的新型治疗药物,不影响血流动力学,因此可能适合于冠状动脉和周围血管病的患者,但需要密切关注肝毒性。olcegepant,telcagepant,BI44370,MK3207均因肝毒性而停止研究,ubrogepant(MK-1602)和rimegepant(BMS-927711)有望用于急性偏头痛的治疗。

  ▎ubrogepant(MK-1602)

  临床试验证据

  ACHIEVE I(The New England Journal of Medicine,2019)

  1672例偏头痛患者,11%的患者存在中高度心血管风险。随机分为安慰剂组、50mg组及100mg组,2h疼痛缓解,试验组明显高于安慰剂组,不良反应率无差异。

  ACHIEVE II(JAMA,2019)

  1686例患者,比较了ubrogepant 25mg、50mg以及安慰剂治疗急性偏头痛发作的疗效、安全性和耐受性,结论与ACHIEVEI类似。最常见的不良反应为恶心和头晕,不到2.5%,ACHIEVE I和ACHIEVE II两项试验均发现了患者转氨酶升高,后均被证实与试验药物无关。

  ▎rimegepant(BMS-927711)

  临床试验证据

  rimegepant 75mg的两项Ⅲ期临床试验已经完成(NCT03235479,NCT03237845)。

  两项试验中:

  2h疼痛缓解率分别为19.2%和19.6%,与安慰剂组(14.2%,12%)相比,差异有统计学意义。

  2h时MBS缓解率分别为36.6%和37.6%,与安慰剂组(27.7%,25.2%)相比,差异有统计学意义。

  不良反应:恶心、头晕和尿路感染,分别有1例患者肝功能高于正常上限3倍。

  偏头痛预防治疗

  1 抗CGRP配体和受体的单克隆抗体(MAb)

  特点:受体特异性、半衰期长、预防慢性疾病和减少重复给药

  针对CGRP受体:erenumab(AMG 334)

  针对CGRP配体:eptinezumab(ALD-403),fremanezumab(LBR-101/TEV-48125),galcanezumab(LY2951742)

  推    荐

  AMG 334唯一一种全人源型并靶向阻断CGRP受体的Mab,针对慢性偏头痛患者和发作性偏头痛患者疗效的研究(NCT02483585,NCT02456740)显示,AMG334在第1周内就表现早期起效,与安慰剂差异显著。2018年5月获得FDA批准上市。70mg和140mg是预防的推荐剂量。

  针对CGRP配体药物ALD-403,LBR-101/TEV-48125,LY2951742,目前都在II期或III期临床试验中。

  2 PACAP-38的靶向治疗

  目前尚不清楚靶向PACAP-38的靶向治疗是否有助于偏头痛的急性或预防性治疗,仍在进行临床试验中。

  3 食欲素受体拮抗剂

  MK-6096,一种双食欲素受体拮抗剂,在预防发作性偏头痛的随机对照试验中,以10mg的剂量研究,发现在减少平均每月头痛或偏头痛天数方面没有效果。

  4 异丁地特(非选择性磷酸二酯酶抑制剂)

  在一项随机双盲安慰剂对照试验中,参与者被随机分为2组,分别服用异丁地特(40mg,每天2次)或安慰剂,治疗8周。结果显示:并没有减少中重度头痛的发生频率,也没有降低次要结果的指标,如头痛指数、对症药物的摄入量及生活质量。

  5 催产素

  使用125T标记的催产素的临床前模型显示,经鼻给药时,催产素集中在三叉神经及其3个分支中,进一步探讨鼻内催产素在偏头痛预防性治疗中的作用,需要进一步精心设计的研究。

  6 谷氨酸受体拮抗剂

  一项随机双盲安慰剂对照试验的研究中,美金刚被用于预防无先兆偏头痛,受试者随机接受美金刚(10mg/d)或安慰剂治疗12周。结果显示:美金刚治疗组的月发作频率明显低于安慰剂组,少数患者出现镇静、嗜睡、轻度眩晕、恶心的不良反应。

  小结

  新型的5-羟色胺1F受体激动剂(ditans)、gepants和MAb正在为偏头痛的治疗提供新的选择。ditans类与小分子的gepants与传统曲坦类药物疗效相当,但心血管风险很小。gepants和MAb可显著降低每月偏头痛发作天数,减少急性用药,提高患者生活质量,不仅提高了药物的依从性,而且减少了药物的过度使用和偏头痛的慢性化。

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