1986年的一天,疾病的阴霾,遮住了梅梅的天空。在离她家不远的一条河上,人们发现漂浮着一具男人的“尸体”,正是梅梅52岁的父亲瓦里。
他摘下戴了多年的戒指、手表和钱包一起搁在浴室柜子上,骑自行车来到桥上,一跃而下。
如果不是有个医生,刚好在一旁钓鱼,救起了瓦里,梅梅就会在那天失去父亲。
但梅梅感觉,自己早已“失去”了父亲——从前,他喜欢看百科全书,痴迷摇滚乐,是个专业舞者,会做义务消防员;但不知哪天起,父亲仿佛被“邪魔附体”,变得暴躁,好像喝了40瓶烈酒,双脚总在抽风似地抖动。
自杀未遂两年后,瓦里被确诊为亨廷顿病(Huntington’s Disease,HD)。这给了一切古怪行为一个合理的解释,但合理到让人厌烦——这是一种绝症。
梅梅父亲这样的性情大变,在HD病人中很常见,他们抑郁、易怒、冲动,几乎百分之百会罹患进行性痴呆。今年6月,《神经病学杂志》(Journal of Neurology)发布研究指出,HD病人的自杀率比普通人高9倍。
我就像薛定谔的猫,生死未卜
他们于暗笑中独享甜蜜
而你一转身就行将燃尽
从神经质地狂跃中跳起
并用发颤的嗓音尖叫着
——木马《舞步》
除了病痛,梅梅一家还要面临另一重恐惧——发病者的子女,有50%可能继承“死亡舞步”。对他们来说,想知道自己有没有遗传疾病,只能做基因检测,但这就好像翻看“生死簿”。
父亲确诊后15年里,梅梅都没敢做基因检测,因为此时DNA的翅膀可能已经造成了蝴蝶效应——梅梅已结婚,有一子一女,还在保险公司有一份工作。她不想像薛定谔的猫一样,因为偷看,给自己宣判死刑。
但2003年父亲的去世,让梅梅下定了决心。“我得对未来做好准备。”结果未能幸免。
残存的健康转瞬即逝。2013年,梅梅发现自己的笔迹,潦草到没人能看得懂,身体也失去了平衡,遛一次狗,手脚会摔得鲜血淋漓。2015年,梅梅到了父亲跳河的年龄52岁,她被炒了鱿鱼。
“正常”的HD病人,确诊后就是等死。但梅梅的生命,此时闯入了一位不速之客——新药RG6042(曾用名IONIS-HTTRx)。这种字母、数字组合成的名字,冰冷而疏离,一眼看不出是治什么的。
家族狂舞:来自基因的“诅咒”
在美国,HD发病者数量约3万,超过20万人携带突变基因;据中国亨廷顿舞蹈病协作网调查,中国保守估计有3万HD发病患者,携带者更远多于此。
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,病人的第四号染色体短臂上的Huntingtin基因发生变异,正常人最多有35个CAG拷贝,而HD患者拷贝数多达36个或以上,因而产生超长的谷氨酰胺链,形成突变亨廷顿蛋白(mHTT),在细胞内逐渐积累成大分子团,并在脑中聚集。
有毒的蛋白侵袭脑组织,让病人难以说话、行走、思考,只要醒着,就会陷入无目的的“狂舞”。HD一般中年发病,15-20年后死亡,梅梅和父亲属于典型。
早在三十多年前,科学家就猜想,在“上游”阻止突变蛋白产生,就能避免HD患者“下游”的脑组织受污染。但怎么阻止?
1992年《科学》宣布了当年的十大热门技术,反义技术赫然在列;隔年,HD致病突变位点公布,而且HD病因有一个“天然优势”——由单个基因片段操控,只要反义关闭它,理论上就能阻止亨廷顿蛋白的产生。
这意味着,按下一个按钮,就能够降服失控的舞者。
于是RG6042应运而生,它是由Ionis与罗氏经20多年联合研发出的亨廷顿病反义药物(antisense drug),是一段人工合成的DNA片段,通过脊髓注射。
“1号被试”:恐惧与希望
梅梅的医生问她,想不想参与RG6042的临床试验,她明白其中的风险——至今数十种反义药物进入试验,无一获批;直接注射进脊髓,安全性未知;而且会有一半几率,进入安慰剂组。
但不试,又能怎样?2015年8月,梅梅入组,成了“1号被试”。
梅梅侧躺在病床上,脸贴着墙。她能感觉到,麻醉针头刺入了背部。麻醉生效后,医生抽出了20ml脊髓液,又注射入等量药物。此后,每月1次,共计4次。试验是双盲的,梅梅和医生都不知道她用的是安慰剂,还是最低剂量药物。
注射了新药,但天空并没有变明朗。梅梅的症状没有减轻,她仍旧毫无平衡感,不敢穿高跟鞋,说不出一句完整话,因为手抖不敢给猫咪剪指甲……由于经常走神,她也不能再帮家人看店了。
漫长的等待中,另一个噩耗传来——2016年11月,梅梅27岁的儿子卓尔告诉父母,他做了基因检测,是携带突变者。相比母亲,卓尔更冷静,但他质疑新技术或许只是个科学陷阱:“我能在YouTube上搜索HD,看到病人快死的样子,这显然让人心生恐惧。”
卓尔对未婚妻坦白了病情,说随时可以分手,但她留了下来。小两口商量用体外受精,这能保证他们未来有个健康的宝宝,可两人都是蓝领,付不起高达3万美元的费用。
他们开了一瓶霞多丽红酒,庆祝可能的重生
2017年12月11日凌晨12点01分,梅梅收到一封邮件:Ionis发布了新闻,经梅梅在内的46名HD患者的试验证实,RG6042的安全性可靠,副作用很低。
重点是:新药击中了靶标——患者脑脊液中突变蛋白的水平,呈剂量依赖性降低。新闻同时公布,罗氏支付了4,500万美元从Ionis获得药物许可,即将引导RG6042进入关键的三期临床试验。
一则枯燥的科学新闻,让全球的亨廷顿家族沸腾了。梅梅一家开了一瓶霞多丽,庆祝自己和孩子们可能迎来的正常人生活;5千公里外,美国亨廷顿协会CEO维特把车停在公路旁,边看新闻,边失声痛哭;世界各处的HD医生,电话被打爆了、邮箱被挤爆,全是预约使用新药的病人。
紧接着喜讯不断,2018年3月公布的结果显示,在两种最高剂量下,RG6042治疗3个月的成年患者脑脊液中,突变蛋白平均减少了40%(最高60%)。4月的报告称,治疗患者的运动及认知功能均显著改善。
姗姗来迟的自由
为什么一开始,梅梅的症状没有改善?一是剂量太低,二是需要时间。药物研发者发现,每月注射最高剂量,也可能需要半年之久,才能出现症状的明显改善。
去年开始,梅梅能够带着爱犬,驾车远足
2018年1月,梅梅开始接受最高剂量120mg、每月1次注射。第三次注射后不久,梅梅很疲惫,说话也被迫中止。
但6月的电话访问中,梅梅明显好转,已能流利说话,健谈而风趣。她说,自己能在石子小路上遛狗,走得比1月时远得多,字迹也变得清晰。
7月,梅梅给医生发了一段视频,拍的是她给猫咪剪指甲,双手一点都不抖。梅梅的丈夫也发现,她睡觉时剧烈的腿部舞动几乎消失了,失忆也好转了。但富有质疑精神的卓尔,依旧觉得母亲记忆力恶化了,对新药持观望态度。
旁人怎么认为都无所谓,梅梅自己无疑很开心————8月24日,梅梅接受了《科学》采访,说她的愿望是6个月内骑上自行车,当天她还接受了醉驾行走测试,可惜失败了。
梅梅只是个案,难以说明新药的成败。但重拾的每一点自由:骑车、写字、给猫咪剪指甲——对梅梅来说都是全部。
“我心中充满希望,我和爸爸的人生有天壤之别:我不仅能呼吸,还能真正生活。我的儿子卓尔,甚至可能永不发病,免遭亨廷顿病的痛苦。”
39健康网(www.39.net)专稿,未经书面授权请勿转载。