Klippel-Feil综合征胚胎学与分子遗传学

　　Klippel-Feil综合征是一组以颈椎形成及分节障碍为特征的先天性畸形,又称短颈畸形。除了颈椎畸形外常合并其他系统器官的异常。对该综合征的诊断及预后判断有一定的困难,故应对患者进行全面评估,以选择正确的治疗方法。另外,对于 Klippel-Feil综合征是独立存在的疾病还是一组先天性脊柱畸形中的一种,至今尚存争议。其确切遗传学病因至今不明,家族系谱分析确定了该病的基因位点。大鼠相关实验模型提示PAX基因家族成员及Notch信号通路异常可能是其病因。确定基因遗传及病理解剖之间的关系可能会对该综合征的多样性作出解释。

　　Klippel-Feil综合征主要由颈椎先天性分节障碍引起,典型临床表现为短颈、后发际低及颈椎活动受限。仅少于50%的患者有以上三种表现,大多数患者合并有其他器官系统的异常表现。

　　受孕后14 d,原肠胚产生间充质细胞,其形成将来的头、心血管以及轴旁与侧中胚层。在20~30 d之间,轴旁中胚层从头尾方向分化为球状分节的结构,称之为体节。成熟后,体节分化为三个部分: 生骨节,形成椎体的部分;生肌节,形成肌肉的部分; 以及生皮节,形成皮肤的部分。生骨节经历一个再分节过程,由体节的头部与尾部形成椎体。

　　Klipper-Feil综合征以及其他先天性脊柱畸形,是基因突变或紊乱引起的由其调节的分节与再分节障碍所导致。遗传学家运用多种工具确定病变的基因。其中一种方法为研究疾病家谱分析中的遗传,确定遗传方式(常染色体显性、常染色体隐性、性别连锁、多基因遗传),确定染色体、基因定位以及与已知标记物相区别的特征。这些标记物是不同的DNA片段,包括单核苷酸多态性(SNPs)和微卫星重复序列。人类基因组计划使学者可以确定在已知染色体区域与疾病病因相关的基因。

　　但是,Klippel-Feil综合征患者的异质性、较小的家族系谱、大多数散发病例具有的范围较广的畸形都使得确定基因位点这一过程异常困难[13]。目前人类联机孟德尔遗传表列出至少三个Klippel- Feil综合征相关基因,有显性也有隐性的:Klippel- Feil综合征(148900);Klippel-Feil畸形,导致耳聋与先天阴道缺失(148860);Klippel-Feil综合征畸形,导致耳聋与面部不对称(148870)。Da在一项大宗巴西系谱研究中发现Klippel-Feil畸形为常染色体隐性遗传。

　　文献报道有与Klippel-Feil畸形同时发生的具有明确病因的异常病变,这其中有常染色体显性遗传患者纤维母细胞生长因子受体基因中Pro250Arg 突变,表现为头颅骨性融合、椎体及肋骨形态异常以及Sprengels'畸形。并且,还有一些研究报道此基因突变不仅仅发生颈椎融合。

　　一项大样本家族系谱研究发现Klippel-Feil综合征与语音障碍由第8号染色体上着丝粒同侧倒位有关。这提示第一个人类Klippel-Feil综合征基因可能定位于SGM1[13]。染色体的转位提示SGM1基因功能的破坏。SGM1基因的定位克隆可更好地理解Klippel-Feil综合征的分子及发育机制。

　　因为导致大鼠表型改变的基因定位与人类 Klippel-Feil综合征中的相似,所以大鼠模型是较好的动物模型。与人类基因的高度相似性使得研究者可以利用大鼠基因突变所致的脊柱畸形作为人类脊柱疾病的模型。特别的是,学者正在研究Notch 信号通路与PAX家系中的基因在椎体分节障碍中起何种作用。若发现在不同受累个体中均有候选基因的突变,那么则强烈提示该基因是疾病的病因。 Notch通路基因调节细胞走向、胚胎发育与体节的发生。

　　Notch通路基因突变的Notch1,Dll1, Dll3,Hes7,Psen1,Lfng,这些基因破坏大鼠中体节的分节。人类Notch配体DLL3的突变导致椎体分节紊乱、脊柱及肋骨发育不全。另外,Notch配体 JAG1缺失将导致Alagille综合征,一种多器官功能障碍疾病, 67%的患者有椎体异常。虽然Notch 通道基因对于椎体分节十分重要,但对Klippel- Feil综合征的患者,这类基因潜在突变的研究才刚开始。在大鼠与人类中, 9个PAX基因已被确定为在形成保守配对DNA结合功能区中具有重要作用。特别的是,在大鼠实验中已发现PAX1与PAX9是调节体节分节的基因。PAX1突变的大鼠出现波状与丹福斯短尾(突变型),脊柱椎体、椎间盘与肋骨都发生了严重的畸形。人类PAX基因的突变已被确定与一些严重先天性疾病相关,包括虹膜缺失及瓦尔敦堡综合征。但是对人类PAX1基因突变的意义目前尚未确定。

　　此外,HOX复合物似乎也与椎体正常发育相关。在动物实验中,学者们发现大鼠HOXD3的失活会导致枕/寰椎骨化,HOXD4突变导致枕骨区被额外的颈椎椎体替代。尽管HOX突变与枕骨与C1的分化有关,但目前没有证据表明HOX突变在多个椎体融合中起何种作用。

（实习编辑：陈俊琦）

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